甲状腺相关眼病

甲状腺相关眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO），又称甲状腺眼病、格雷夫斯眼病（Graves ophthalmopathy，GO），是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异自身免疫性疾病。由于病变累及广泛，临床表现复杂多样：干涩、流泪等眼部不适，充血，眼球突出，眼球运动障碍，复视；重度眼球突出造成的眼睑闭合不全，出现暴露性角膜炎、角膜溃疡甚至穿孔；视神经受压可致视神经病变，视功能严重受损。

TAO发病机制尚未完全阐明，主要与体液免疫和细胞免疫相关，还受种族、遗传及生活方式等因素影响。根据TAO典型的临床症状和体征以及影像学表现诊断不困难。甲状腺功能亢进者，血清T3（三碘甲状腺原氨酸）、T4（总甲状腺素）升高，TSH（促甲状腺激素）数值多不稳定，甲状腺相关抗体异常。伴甲状腺功能异常者，积极治疗原发病。眼部治疗包括激素治疗、放射治疗和手术治疗等。激素治疗是活动期TAO的主要治疗方法之一，可以缓解炎症反应及缩短活动期病程，使疾病加速进入静止期。糖皮质激素可以通过静脉、口服、局部给药。激素静脉冲击的效果优于口服、球后及结膜下注射。

该病以中年女性多见，男性较少，女性与男性的比例为4:1。

病因

TAO的发病机制尚未完全明确，可能与免疫、遗传和环境等因素有关 。

免疫因素

研究结果表明，在TAO状态下，细胞免疫反应可产生不同细胞因子，并辅助体液免疫反应活化，体液免疫反应产生自身抗体攻击眼眶成纤维细胞（orbital fibroblast，OF）。细胞免疫反应由T细胞介导，活动期TAO以辅助性T细胞1介导的免疫应答为主，非活动期则趋向于辅助性T细胞2介导的免疫应答，分别通过分泌干扰素γ和白细胞介素（interleukin，IL）4，增强OF分泌炎症细胞因子和透明质酸等 。辅助性T细胞17是近年发现的参与TAO进程的重要细胞亚群，其通过分泌IL-17A，促进OF分泌炎症细胞因子和趋化因子，并介导OF分化为肌成纤维细胞，造成组织纤维化。

TAO体液免疫反应始于自身抗原促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）异常识别，随之活化的B细胞产生促甲状腺激素受体抗体。TRAb按照不同的生物学效应可分为刺激性、阻断性和中性抗体，其中刺激性TRAb含量升高最具诊断意义 。新生儿Fc受体对TRAb具有重要调节作用，能够保护TRAb免于被溶酶体分解，从而延长其再循环半衰期，增加致病作用 。胰岛素样生长因子1受体（胰岛素like growth factor 1 receptor，IGF-1R）是另一个可能的TAO自身抗原，但是否存在直接激动IGF-1R的自身抗体尚不明确 。IGF-1R和TSHR介导的信号转导通路相互结合，导致透明质酸大量分泌。

遗传因素

具有细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、酪氨酸蛋白磷酸酶非受体22、分化群（cluster of differentiation，CD）25、CD40、TSHR等易感基因位点的人群更易罹患TAO。这些易感基因具有免疫调节功能。但遗传和免疫间的具体调控机制尚需深入研究。

环境因素

环境中的危险因素可通过氧化应激等途径，增强细胞免疫效应或激活OF。目前已认识到的危险因素包括吸烟、家族性高胆固醇血症（尤其高低密度脂蛋白血症）、甲状腺功能异常（包括血清促甲状腺激素受体抗体异常）、微量元素（尤其硒）缺乏、放射性碘治疗、生活应激和压力等。

流行病学

以中年女性多见，男性较少，女性与男性的比例为4:1。

病理

TAO主要受累组织为眼睑、泪腺、眼外肌及眼眶脂肪结缔组织，表现为受累组织炎性反应水肿、脂肪增生和纤维化。活动期的病理表现特征为炎性细胞浸润眼睑皮下组织和上睑提肌、泪腺腺体、眼外肌纤维和眼眶脂肪间隔，伴细胞外基质沉积和新生血管；非活动期的病理表现特征为组织纤维化。在有限的眼眶骨腔内，眶内脂肪不断增生，眼外肌肥大，眶压进行性升高，导致眼球突出。升高的眶压阻碍静脉系统正常回流，影响炎性反应介质引流，不断加剧眶内炎性反应。此外，眼外肌水肿和增粗以及纤维化是造成复视的重要原因。

临床表现

由于病变累及广泛，临床表现复杂多样：干涩、流泪等眼部不适，充血，眼球突出，眼球运动障碍，复视；重度眼球突出造成的眼睑闭合不全，出现暴露性角膜炎、角膜溃甚至穿孔；视神经受压可致视神经病变，视功能严重受损。

临床上主要表现为两种类型：

一是伴随眼部症状的出现，发现甲状腺功能亢进，眼部炎症表现突出，影像显示以眶脂肪水肿为主，眼外肌肿大不明显，发生眼眶软组织纤维化较晚。这类患者多为成年女性，糖皮质激素治疗效果明显，但容易出现病情反复。

二是眼部发病时甲状功能轻度异常或正常，眼部炎症表现不突出，影像显示眼外肌肿大为特征，眶脂防水肿增生不明显，早期可出现眶内软组织纤维化。成年男性多见，对糖皮质激素治疗反应较差。

临床上根据疾病的进程，该病可以分为活动期和静止期两期；根据临床症状的严重程度，可以分为轻度、中重度和极重度等三级。

眼部主要临床表现:

1.眼睑征：由于病变累及上睑提肌和muller肌，出现特征性的眼睑退缩和上睑迟滞，是该病的重要体征。眼睑退缩表现为睑裂开大，暴露上方部分巩膜；上睑迟滞表现为眼球下转时上睑不能随之下落。

2.眼球突出：多为双眼但可先后发病，病程早期多表现轴性突出，后期由于眼外肌的纤维化、挛缩，使眼球突出并固定在某一眼位。少数患者甲亢控制后，眼球突出更加明显，临床上称为恶性眼球突出。

3.眼球运动障碍和复视：眼外肌病变常见，导致眼球运动障碍和复视，肌肉受累频率依次为下直肌、上直肌和内直肌，外直肌受累少见。CT显示肌腹肥厚，肌肉止点多正常，此特征可与特发性眼眶肌炎相鉴别。当眼外肌纤维化时，复视加重。

4.角膜病：重度眼球突出导致眼睑闭合不全，可发生暴露性角膜炎，严重者角膜遗疡，甚至角膜穿孔。患者有明显的疼痛、畏光、流泪症状。

5.视神经病变：眶内水肿、眶压增高、肿大的眼外肌压迫视神经导致视神经病变。表现为视力下降，严重者仅存光感，眼底可见视乳头水肿或苍白，视网膜水肿，,静脉迂迁曲扩张。

伴有甲状腺功能亢进的患者尚有全身症状，如急躁、基础代谢率增高、脉搏加快、消瘦、食欲增加、手震颤等表现。

检查诊断

检查

X线平片：多表现为正常。病程较长者也可显示眶窝轻度普遍性扩大，应与早期眶内肿瘤相鉴别。该病眶骨大多完好或仅见骨质吸收改变，而无明显骨质破坏，结合临床及实验室检查，鉴别不会困难。

造影表现：如行眼眶造影检查，仅可显示眼外肌粗大，而无眶内肿块发现。

CT表现：CT平扫，多数显示双侧性多条眼外肌增粗，以下直肌和内直肌常见且显著，而上直肌和外直肌受累较轻。 少数显示单侧性一条或多条眼外肌增粗。 眼外肌增粗常较显著，可为正常的3～8倍， 多以肌腹增粗为主，肌腱大多正常。其密度多数略低于正常眼外肌，增强后可见不同程度的强化。球后间隙和眼睑内脂肪增多但密度正常。眼球可见突出度增加。偶尔见到视神经增粗和泪腺增大。部分病例可因长时间的肥大眼外肌压迫而出现眶骨侵蚀性改变。

MRI表现：在MRI T₁加权像上，粗大的眼外肌信号强度与正常眼外肌相比呈等信号，在T₂ 加权像上，粗大的眼外肌信号强度与眶内脂肪相仿，这种信号变化与其他原 因引起的眼外肌肥厚的良性病变并无差异 。MRI 尚能清楚的显示眶尖部位诸如视 神经受压或增粗改变等。

超声表现：超声探测可见双侧性或单侧性眼外肌增厚、肥大，以下直肌最常见而明显，其边界光滑整齐，内反射较少或完全缺乏。球后脂肪组织回声范围扩大，光点分散。

诊断

典型的临床症状和体征以及影像学表现诊断不困难。该病以眼外肌肌腹增粗为主，肌腱极少受累，病变多为双侧性和多发性，多同时伴有眶内脂肪增多，结合无痛性突眼等临床特点和相关实验室资料， 一般诊断较易确立。甲状腺功能亢进者，血清T3、T4,升高，TSH数值多不稳定，甲状腺相关抗体异常。

TAO是一种器官特异自体免疫性疾病炎性反应，病程长，分为活动期和非活动期，患者可能经过18~24个月的疾病活动期后逐渐进入非活动期。对TAO进行疾病活动性分期，可为制定治疗方案、选择手术时机和评估预后提供依据。

1. 采用临床活动性评分（clinical activity score，CAS）对初诊TAO患者进行疾病活动性分期。包括自发性眼球后疼痛、眼球运动时疼痛、眼睑充血、眼睑水肿、结膜充血、结膜水肿、泪阜肿胀7项内容，每项1分。CAS≥3 分为活动期，CAS\u003c3分为非活动期。

使用CAS对TAO进行随访和治疗效果评估时，须在常规7项内容基础上增加3项内容，即眼球突出度增加2 mm或以上、眼球运动减少8°或以上（Goldmann视野计或同视机检查结果）、视力下降1行或以上。随访CAS（总分10分）≥4分为活动期。

CAS内容简单明了，可操作性强，检查者短时间内即可完成评分，易于推广应用。然而，CAS易受到检查者和被检者主观因素影响，结果可能产生偏差。

2. 应在CAS基础上，结合眼眶MRI检查结果辅助进行分期。眼眶MRI检查显示眼外肌T2加权像（T2WI）相较于同侧颞肌或脑白质呈高信号，提示为活动期；显示信号强度不增高或降低，提示为非活动期 。还可将双眼眼外肌进行比较，一侧眼较另一侧眼信号强度增高，则高信号眼提示为活动期。若泪腺增大伴信号强度增高，也提示存在活动期可能。此外，多模态MRI的多种定量参数在TAO分期中也具有临床价值。除了眼眶MRI， 99mTc-二乙烯三胺五乙酸眼眶单光子发射CT/CT也可提示TAO的眼眶炎性反应状态。

鉴别诊断

眼眶炎性假瘤

眼眶炎性假瘤也称为非特异性眼眶炎症综合征，发病原因尚不明，无眼部原因，亦未发现相关全身疾病，可为急性、亚急性、慢性非感染性炎症。非特异性炎症可弥散浸润眶内组织，或侵犯某些特异组织，如眼外肌、泪腺等。

临床上一般起病突然，男女发病率无差异，可表现为眼睑红肿，有时伴疼痛、球结膜充血眼球突出或运动受限，CT可见眶内软组织影，可累及眼外肌，肌腹及肌腱不规则扩大，泪腺可受累肿大。病理学改变分为淋巴细胞为主型、混合细胞型、硬化型(大量结缔组织增生，少数炎性细胞浸润)。

眼眶肌炎

眼眶肌炎是眼准外肌的特发性炎症，广义是也属于肌炎性假瘤。与甲状腺相关眼病不同的是，眼眶肌炎的疼痛较严重，通常是就医的主要原因。其发病见于所有年龄的人群，通常在数天内发病，上睑抬举无力较常见，上睑退缩少见，影像学检查方面，有时可见双眼受累，较少出现多块眼肌受累，但肌腱通常受累。

眶脑膜瘤

脑膜瘤常起源于视神经蛛网膜细胞、骨膜的异位脑膜瘤或蝶骨蝽脑膜瘤，该病常见于中年妇女，临床表现为眼睑肿胀、眼球突出，视力下降，患者常有一定程度的上睑抬举无力，而不是上睑退缩。诊断方面CT较MRI更具优势。CT可见视神经肿胀呈弥散性，或在眶内呈球状肿块，可见钙化影，若视神经周围肿瘤发生钙化，可出现“双轨"征。

颈动脉-海绵窦瘘

该病突然起病且较严重，常因患者有头部外伤史且较严重，因颈动脉血高流量及高压力流入海绵窦以致发病。患者常出现严重眼痛及头痛，视力下降，眼睑肿胀，球结膜充血水肿，眼球突出，运动受限。眼眶可扪及搏动，听到杂音。CT可见多个眼外肌肿大，内直肌多受累，其次为外直肌及上直肌。肿大的眼外肌多呈纺锤形或圆柱形，边界多清晰，肌附着处多不受累。

眼眶转移性肿瘤

眼眶转移性肿瘤常指远处恶性肿瘤转移到眼眶，其中乳腺癌、肺癌、前列腺癌较常见。肿瘤转移，眼内转移较眼眶转移多见，比例大致为1.4:1，常见部位依次为眶外侧、上方、内侧、下方。肿瘤转移至眼眶多侵犯骨质。其临床特点：病程较短，延期突出和运动受限最常见，运动受限程度超过眼球突出程度。出现复视或眼部疼痛，最早的症状常为疼痛和麻木。CT扫描多见单个眼外肌肌腹扩大，纺锤状或结节状，肌腱通常不受累，内直肌或外直肌受累多见，偶有相邻两肌肉或软组织受累，可见骨质破坏。

治疗

甲亢或甲减均是TAO发生和发展的危险因素。促甲状腺激素受体抗体和TSH水平升高均可刺激眶后靶细胞产生透明质酸和炎性反应因子 。甲状腺功能恢复正常与TAO改善相关 。尽快恢复正常的甲状腺功能并维持其稳定，是TAO治疗的基本策略。

眼部治疗包括药物治疗、眼眶放射治疗和手术治疗等。

药物治疗

药物治疗主要包括糖皮质激素、生物制剂和传统免疫抑制剂等治疗，同时需要全程控制危险因素，维持甲状腺功能稳定，并进行眼部对症支持治疗。选择治疗方法应综合考虑TAO的病程和病情（分期和分级）、治疗效果、治疗的安全性和费用、药物可及性和患者意愿等因素。

激素治疗（糖皮质激素治疗）是活动期TAO的主要治疗方法之一，可以缓解炎症反应及缩短活动期病程，使疾病加速进入静止期。糖皮质激素可以通过静脉、口服、局部给药。激素静脉冲击的效果优于口服、球后及结膜下注射。糖皮质激素静脉冲击是活动期TAO的一线治疗方案，国际上推荐使用总剂量为4.5g。对于症状严重的TAO患者，可以在激素治疗的同时联合使用免疫抑制剂。

放射治疗

对于激素治疗有禁忌证者或者无效的患者，可采用眼眶放射治疗。放射治疗适用于伴有眼外肌肥大的活动期TAO患者，通常采用双侧颞部投照，总量约 20Gy。

手术治疗

手术治疗适于病情稳定的患者。手术治疗的主要目的是维持视神经的功能、保护角不暴露、改善外观。手术方式主要包括眼眶减压病术，眼肌手术和眼睑手术。通常TAO患者需要一种以上的手术治疗。手术方案一般分三步：第一，眼眶减压术，使眼球回退、改善暴露性角膜类和解除视神经受压；第二，眼肌手术，矫正斜视和改善复视；第三，眼睑手术，矫正眼睑退缩，改善外观。

预后

TAO具有自限性疾病，但病程可长达数年。预后与初始治疗的及时性、规范性及是否吸烟密切相关。多数患者通过系统治疗可获得良好转归。一旦确诊或出现相关症状，应立即寻求专业医疗帮助，避免因延误导致不可逆的视功能损伤。

预防

TAO的预防包括：一级预防（病因预防）、二级预防（临床前期预防）、三级预防（临床预防）。

历史

文献记载，1786年，Parry首先描述了甲状腺肿与眼球突出的相关性。1835年，Graves详细地报道了甲状腺功能亢进，伴发眼球突出，眼睑闭合不全等明显的眼部症状，并以Graves眼病而命名。但在以德语为母语的国家里，认为1840年是Basedow最先报道该病的。

由于Graves病的发病机制不清，在对该病的研究历程中，许多研究者给予疾病的命名较多，如甲状腺眼病、甲状腺毒性眼病、内分泌性眼球突出、眼球突出性甲状腺肿、内分泌腺眼肌病变、恶性突眼或浸润性突眼等。1991年，Weetman认为该病既具有明显的眼部特征，又伴有不同程度的甲状腺症状，提议命名为“甲状腺相关性眼病”这一命名逐渐被研究者们所接受。

参考资料

甲状腺相关眼病 ——全面解析与应对策略.中山大学附属第一医院.2025-11-28

大大突突眼睛的烦恼——走进甲状腺相关性眼病.中南大学湘雅医院.2025-11-28